O livro discorre sobre a violência brutal empreendida contra as mulheres durante a transição do feudalismo para o capitalismo na Europa, e sustenta que a “caça às bruxas” relacionou-se diretamente com criação de um novo sistema econômico, forjado na escravidão, na colonização e na exploração e dominação do corpo e dos saberes femininos. O título da obra faz referência a duas personagens shakespearianas — Calibã e sua mãe, Sycorax, uma bruxa — para simbolizar a dimensão sexista e racista que o capital impõe a quem resiste à sua ordem.

Baseada em uma exaustiva pesquisa documental e iconográfica, e em farta bibliografia, Silvia Federici argumenta que o assassinato de centenas de milhares de bruxas foi, juntamente com a submissão dos povos africanos e americanos, um aspecto fundacional do sistema capitalista, uma vez que designou às mulheres o papel de “produtoras de mão de obra”, obrigando-as, pelo terror, a exercer gratuitamente os serviços domésticos necessários para sustentar os maridos e os filhos homens que seriam usados como força de trabalho do sistema nascente.

Nesse sentido, Calibã e a bruxa apresenta um contraponto ao pensamento de Karl Marx sobre a acumulação, afirmando que, em vez de se tratar de um aspecto precursor do capitalismo, a acumulação seria inerente a ele. O livro dialoga ainda com de Michel Foucault, a quem critica duramente por não haver levado em conta em sua História da sexualidade a campanha contra o corpo feminino e o extermínio de centenas de milhares de mulheres na fogueira.