Everett Ulysses McGill (George Clooney), criminoso eloqüente e mesquinho, resolve fugir do trabalho forçado a que é submetido no Mississipi. Para isso, tem a companhia de Delmar (Tim Blake Nelson) e Pete (John Turturro), dois sujeitos desajeitados e perdedores. O trio embarca numa verdadeira aventura quando partem em busca, não só da liberdade, mas de um tesouro escondido. Pelo caminho encontram um músico - que ruma em direção à cidade de Jackson para cantar no rádio; um inescrupuloso vendedor de Bíblias; um famoso gângster que fica amigo deles no meio de um roubo e o governador Pappy O’Daniel, que está envolvido numa campanha de reeleição. Em plena Era da Depressão Americana, três prisioneiros de uma cadeia do Mississipi conseguem escapar da prisão. São eles: Everett Ulysses McGill (George Clooney), o doce e amável Delmar (Tim Nelson), e o sempre zangado Pete (John Turturro). Sem nada a perder e ainda presos por correntes, o trio embarca na aventura de suas vidas, na tentativa de conquistar sua liberdade e retornar aos seus lares. Só que um xerife misterioso parte para tentar recapturá-los, criando problemas para os prisioneiros foragidos.